Năm 1959, Doris bước vào giai đoạn thành công nhất trong sự nghiệp với tư cách nữ diễn viên điện ảnh, góp mặt vào hàng loạt những phim hài lãng mạn.  Thành công này bắt đầu với phim Pillow Talk (1959), đóng cặp cùng Rock Hudson – sau này đã trở thành bạn thân lâu năm của Doris cho đến khi cô qua đời. Nhờ vai diễn trong phim này mà cô nhận được một đề cử Giải thưởng Hàn lâm cho Nữ diễn viên xuất sắc nhất. Doris, Hudson và Randall sau đó lại tiếp tục thực hiện thêm hai bộ phim cùng nhau, gồm Lover Comeback (1961) và Send Me No Flower (1964).

Cùng với David Niven và Janis Paige, Doris đóng vai chính trong phim Please Don't Eat The Daisies (1960) và bộ phim hài That Touch of Mink (1962). Trong giai đoạn 1960 và 1962 đến 1964, cô giữ vị trí số một tại phòng vé, và là nữ diễn viên thứ hai trong lịch sử điện ảnh Mỹ giữ ví trí này tới 4 lần, san bằng thành tích với Shirley Temple. Cô nhận bảy Giải thưởng Nguyệt quế liên tiếp với tư cách là ngôi sao nữ phòng vé.

Doris hợp tác với James Garner trong The Thrill of It All, tiếp theo là Move Over, Darling (1963).  Bài hát chủ đề của bộ phim, "Move Over Darling", do con trai bà đồng sáng tác đã đạt vị trí thứ 8 tại Anh.

Đến cuối những năm 1960, cuộc cách mạng tình dục diễn ra đã khiến công chúng tập trung về vấn đề tình dục. Thời thế đã chuyển khác, nhưng phim của Doris thì không. Bộ phim tiếp theo của cô là Do Not Disturb (1965) vẫn được khán giả yêu thích, nhưng sự nổi tiếng của nữ danh ca bắt đầu phai nhạt dần. Các nhà phê bình mỉa mai cô bằng cách đặt cho cô biệt danh "Trinh nữ lâu đời nhất thế giới", khán giả cũng bắt đầu né tránh các bộ phim cô đóng. Kết quả là, Doris trượt khỏi danh sách những ngôi sao phòng vé hàng đầu, xuất hiện lần cuối trong top 10 với bộ phim đình đám The Glass Bottom Boat (1966). Một trong những vai diễn mà cô từ chối là vai cô Robinson trong phim The Grad, sau đó đạo diễn đã nhượng lại vai này cho nữ diễn viên Anne Bancroft. Trong hồi ký được xuất bản của mình, Doris cho biết lý do cô từ chối vai diễn đó là vì đạo diễn khai thác của nhiều cảnh tình dục của nhân vật này, khiến nó trở nên thô thiển và tục tĩu.

Cô đóng vai chính trong bộ phim The Ballad of Josie (1967). Cùng năm đó, cô cũng thu âm The Love Album, tuy nhiên nó không được phát hành cho đến năm 1994. Năm 1968, cô đóng vai chính trong bộ phim hài kịch Where Were You When The Lights Went Out , tập trung vào sự cố mất điện vùng Đông Bắc ngày 9/11/1965. Tác phẩm cuối cùng của cô, phim hài With Six You Get Eggroll, được phát hành cùng năm.

Từ năm 1959 đến 1970, Doris đã nhận được chín đề cử giải thưởng nguyệt quế (và giành được bốn lần) cho vai nữ chính xuất sắc nhất trong tám bộ phim hài và một bộ phim truyền hình. Từ năm 1959 đến 1969, cô đã nhận được sáu đề cử Quả cầu vàng cho vai nữ xuất sắc nhất trong ba bộ phim hài, một bộ phim truyền hình (Midnight Lace), một vở nhạc kịch (Jumbo).